Le 12 novembre 1921, Fernand Khnopff meurt à l’âge de 63 ans des suites d’une opération chirurgicale qui tourne mal. Lorsque le journal La Nation belge annonce sa mort, le journaliste écrit :
Fernand Khnopff s’était construit, à côté du Bois, une maison de marbre dans laquelle il vivant en ermite de la beauté. Mais s’il s’entendait garder jalousement sa solitude quand il se trouvait dans son ermitage, cela ne veut point dire qu’il était un misanthrope. Au contraire. Il sortait beaucoup et fréquentait du monde. C’est une des raisons pour lesquelles son souvenir sera entouré d’aussi unanimes regrets.
Ses funérailles ont lieu à Saint-Josse, en présence de personnalités comme les politiques Emile Vandervelde et Jules Destrée, ainsi que de nombreux artistes. Et bien sûr de sa chère sœur Marguerite, qui gardera jalousement une partie des œuvres de son frère jusqu’à la fin de sa vie, en ce compris son célèbre portrait. Fernand est inhumé au cimetière de Laeken.
Son atelier si particulier sera rasé dans les années 1930 suite à une triste histoire de succession. Bruxelles perd ainsi un chef-d’œuvre architectural unique, parce que jugé démodé.
Mais c’est bien l’héritage pictural de Khnopff qui laissera des traces indélébiles dans l’art contemporain international, même s'il aura fallu attendre les années 1970 pour qu'il revienne sur le devant de la scène et dans les salles d'exposition. Les portraits de femmes de Klimt, connus dans le monde entier, sont directement inspirés des femmes "khnopffiennes". Mais plus important encore, Khnopff a ouvert la voie au monde de l’imaginaire, du rêve, de l’irréel. Un chemin dans lequel s’engouffreront les Surréalistes belges, en commencant par Paul Delvaux et René Margritte.