Ses premières compositions sont des divertissements pour la Cour, qui semblent malheureusement perdus aujourd’hui. Vient ensuite sa première publication destinée à son instrument de prédilection, une collection de Pièces de clavecin, dédiée au Roi Soleil. Ces pièces font partie des rares recueils de clavecin publiés en France au XVIIe siècle, avec ceux de Chambonnières, de Lebègue et de d’Anglebert.
L’un des grands événements de sa carrière est la création en 1694 de la tragédie en musique Céphale et Procris, représentée à l’Académie royale de musique. C’est un événement car c’est le tout premier opéra composé en France par une femme. Élisabeth Jacquet de La Guerre se distingue aussi par sa capacité d’innover, notamment dans le domaine de la cantate et de la sonate, genres venus d’Italie, ainsi que dans la musique de clavecin accompagnée.
En 1707, elle publie six Sonates pour violon et clavecin dédiées, comme il se doit à Louis XIV. Ces sonates sont présentées au Roi en août de la même année. Louis XIV sera sous le charme et en souligne leur originalité : "Elles ne ressemblaient à rien", dira-t-il, ce qui voulait dire qu’il n’y avait rien de comparable. Elles étaient uniques à ses oreilles, et l’originalité était quelque chose de plutôt rare à cette époque dans le domaine de la création musicale. Des sonates qui représentent un mariage réussi entre les styles italiens et français.
