Comprendre les vaccins à ARN messager en 7 mots-clefs

Si l’ARN messager fait couler beaucoup d’encre, c’est en particulier parce que c’est la première fois qu’on utilisera cette technique dans une campagne de vaccination. La rapidité de sa mise au point par rapport à d’autres candidats vaccins marque également les esprits, tout comme les niveaux d’efficacité communiqués jusqu’à présent.

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Dans cet article, nous développons quelques aspects de cette technique, en sept mots-clefs, pour ceux qui aiment pousser un peu plus loin la compréhension : messager, synthétique, inflammation, nanoparticules, demi-vie, stabilité et sécurité.

1. Messager

C’est un mot qui peut intriguer. Messager de quoi ? Commençons par la petite routine de nos cellules. Elles contiennent notre ADN ("acide désoxyribonucléique", composé des nucléotides A, C, G et T), sous forme de chromosomes. C’est dans cet ADN que se trouve inscrite toute l’information pour construire les protéines dont notre corps a besoin. L’ADN reste dans le noyau cellulaire tandis que la fabrication des protéines se déroule en dehors (on parle de "machinerie cellulaire", une petite usine de production, qui se trouve hors du noyau : dans le cytoplasme). Pour passer de l’un à l’autre, apporter l’information à l’usine de production, il faut un "messager" : une copie des morceaux d’ADN. Cette copie s’écrit dans un langage – un code, un alphabet – un peu différent : l’ARN ("acide ribonucléique", composé des nucléotides A, C, G et U). Voilà pourquoi on parle d’ARN messager.

Le principe d’un vaccin, c’est d’entraîner le système immunitaire à reconnaître le virus. Pour ce faire, contrairement à d’autres techniques classiques, ici, on n’injecte pas de virus inactivé, ni de protéines de virus… On injecte un ARN messager, qui va être traité, lu, par notre usine de production cellulaire. Plus précisément, cet ARN messager contient l’information, le plan de montage, qui permet de construire un morceau de protéine de virus (ici, en l’occurrence, la protéine "spike", qui est une protéine présente à la surface du virus).

Au final, le résultat est le même qu’avec d’autres techniques : une fois produite, cette protéine est détectée comme un "corps étranger", un "antigène" par notre organisme, qui va donc se mettre à produire des "anticorps" pour l’éliminer. S’il est exposé plus tard au virus vivant, notre organisme sera déjà armé.

Est-ce si audacieux de faire fabriquer la protéine par nos cellules ? En fait, c’est ce que font déjà… les virus ! "On copie ce qui se passe réellement", explique l’immunologiste de l’ULB Eric Muraille. "Quand le virus à ARN pénètre dans une cellule, pour se reproduire, il a besoin de pirater la cellule de l’hôte et de l’amener à copier à la fois son ARN et ses protéines. Ces stratégies-là des vaccins à ARN viennent de notre compréhension de la façon dont les virus nous infectent." Sans cellule hôte, le virus ne "vit" pas. C’est bien différent d’une bactérie. Rappelons qu’un vaccin à ARN messager ne contient pas tout le matériel génétique du virus, seulement un morceau codant pour l’une de ses protéines.

2. Synthétique

L’ARN messager contenu dans le vaccin n’est pas extrait directement d’un vrai virus. Il est produit de façon synthétique. Pour le concevoir, on a besoin de connaître la "séquence génétique" du virus (qui contient toute l’information pour construire toutes les protéines dont le virus a besoin, même principe que notre génome). De là, on choisit un morceau de séquence qui donne le "plan de montage" d’une protéine sur laquelle il semble intéressant de miser (ici donc, la protéine "spike"). Et on produit de façon synthétique ce morceau-là, et uniquement celui-là, en utilisant le langage – le code, l’alphabet – de l’ARN.

Cette production synthétique, c’est un atout majeur de la technique, par rapport à d’autres. "C’est l’équivalent d’une réaction chimique, on n’est pas obligé de le produire en partant d’une réaction biologique", explique Eric Muraille. "Dans le cas d’un vaccin basé sur la technique du ‘virus vivant atténué’, on doit faire se multiplier, par exemple, le virus de la grippe. Dans beaucoup de cas, on le fait encore sur des œufs de poule et on infecte des millions d’œufs pour produire ces vaccins. C’est lent, c’est coûteux en énergie. Avec les vaccins à ARN, le gros avantage c’est qu’on a un système de production très rapide. Ça a joué dans les choix."

Revoir la séquence du JT sur le mode de fonctionnement d’un vaccin à ARN messager (10 novembre 2020) :

A l’avenir, ce type de vaccins produits par synthèse chimique pourrait aider à répondre à un défi potentiellement important : celui de "pouvoir réagir rapidement face à des pandémies qui risquent de devenir de plus en plus fréquentes", souligne l’immunologiste.

"On est à la recherche de techniques qui permettent d’accélérer la production de vaccins et donc si on a une technique de vaccin ARN qui fonctionne, elle peut nous aider à l’avenir à faire face de plus en plus rapidement à des agents infectieux." De réagir aussi plus rapidement en cas de mutation problématique du coronavirus (problématique si elle rend les vaccins existants moins efficaces par exemple).

3. Inflammation

Conceptuellement, on voit que le principe est assez "simple", à partir du moment où les scientifiques ont acquis suffisamment de connaissances sur la génétique et le fonctionnement des virus. Mais techniquement, pour que l’idée se concrétise, il a fallu relever différents défis, et en particulier celui de la réaction inflammatoire induite par cet ARN.

"Il faut savoir que l’ARN viral, pour le système immunitaire, c’est un signal de danger donc il y réagit de manière très forte, c’est ce qu’on appelle une signature moléculaire d’agent pathogène", explique Eric Muraille. "Dans les années 1990, ces vaccins ont été testés dans des modèles animaux et le principal problème, c’est qu’ils étaient très inflammatoires, avec une réaction inflammatoire locale très forte. Ce qui a amené à ce qu’on s’en désintéresse."

Autrement dit, ce morceau d’ARN, qui n’est pas issu d’une copie de notre propre ADN, est lui-même détecté à juste titre comme un intrus. Or ce qui est recherché c’est une réaction du système immunitaire contre la protéine du virus, pas contre le morceau d’ARN qui permet de la produire…

Au fil des ans, les techniques et les connaissances se sont affinées. Des modifications structurelles ont été testées pour rendre ces ARN moins inflammatoires. Cela a été l’un des axes de recherche de la biochimiste d’origine hongroise Katalin Kariko, avec son partenaire de recherche Drew Weissman, comme l’explique le journal Le Monde dans un long article (destiné à ses abonnés) : "Le principal verrou a sauté. Le rêve des deux chercheurs d’utiliser l’ARN comme mode d’emploi et de laisser ensuite les cellules fabriquer elles-mêmes les protéines thérapeutiques prend forme. En 2008, ils découvrent que l’ARN modifié produit même dix fois plus de protéines qu’un ARN naturel. […] Et les publications s’enchaînent. En 2011, Kariko et Weissman purifient encore leur ARN pour éviter toute réaction immunitaire incontrôlée. En 2012, ils réussissent à faire produire par des souris et des singes de l’hormone EPO afin de les soigner de leur anémie."

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Ces ARN modifiés synthétiques restent quand même inflammatoires de façon mesurée, ce qui est nécessaire pour l’efficacité du vaccin : trop de discrétion serait contre-productif. Il faut tout de même un peu titiller le système immunitaire pour l’amener à réagir. "C’est ce qui explique que dans ces vaccins-là, il n’y a pas d’adjuvant ajouté", précise Eric Muraille. "Généralement quand un vaccin est ‘mort’, il faut ajouter un adjuvant pour induire l’inflammation. Ici c’est la signature de l’ARN qui bien qu’ayant été réduite au niveau inflammatoire reste inflammatoire, qui fait l’effet d’adjuvant".

4. Nanoparticules

Autre obstacle technique qu’il a fallu lever : celui de la "transfection", un mot un peu barbare qui désigne le fait de permettre au matériel génétique d’entrer dans la cellule. "Si vous injectez l’ARN messager seul, il va être dégradé tout de suite", expose Jean-Michel Dogné, directeur du département de Pharmacie de l’UNamur et expert en sécurité des vaccins auprès de l’OMS et de l’AEM (Agence Européenne du Médicament).

Le problème est le même pour d’autres types de vaccins développés sur une base génétique, comme ceux d’AstraZeneca ou de Janssen Pharmaceutica. Dans leur cas, la séquence génétique est insérée dans un "vecteur viral", un virus modifié et conçu pour la transporter dans les cellules, où elle sera lue.

Dans le cas des vaccins à ARN messagers tels que développés par Moderna ou Pfizer/BioNTech, l’ARN messager est placé dans une minuscule vésicule de graisse. "C’est plus simple car vous ne travaillez pas sur un vecteur viral, donc vous ne travaillez pas sur un virus qui lui-même doit être cultivé", poursuit Jean-Michel Dogné. On parle de nanoparticules car la taille des vésicules relève d’une échelle nano, comprise entre 1 et 100 nanomètres. "Ça existe déjà pour toute une série de médicaments, ce n’est pas nouveau. On parle de liposomes, des vésicules artificielles formées de couches lipidiques, c’est différent des nanomatériaux".

5. Demi-vie

Une fois arrivé à bon port, dans nos cellules, cet ARN messager synthétique reste-t-il là indéfiniment ? Non. Il va se dégrader. "La demi-vie’biologique de l’ARN messager peut varier de quelques minutes à quelques heures", explique Jean-Michel Dogné. "Elle peut être allongée par la présence d’une ‘coiffe’".

Sans entrer dans les détails de biologie moléculaire, le principe est que plus on augmentera la "demi-vie" de l’ARN messager, plus on lui laissera le temps de contribuer à la production de protéines virales et donc de contribuer à la production d’anticorps. Et donc d‘instruire le système immunitaire. Une fois que l’ARN messager a disparu, le plan de montage disparaît, la production de protéines s’arrête.

(Et la question de savoir combien de temps dure la protection immunitaire reste pour l’instant ouverte, comme pour les autres vaccins actuellement développés contre le coronavirus, et comme pour l’immunité induite par le virus lui-même chez ceux qui ont été infectés).

Revoir la séquence du JT sur l’immunité face au coronavirus (2 novembre 2020) :

L’une des questions explorées lors du développement du vaccin est donc de voir quelle durée de demi-vie est nécessaire pour que le vaccin soit efficace. "Dans la phase 1 et surtout dans les études non cliniques [donc avant les tests sur des volontaires], vous testez différents types d’ARN messagers qui codent pour la bonne protéine et vous identifiez ceux qui permettent de fournir la meilleure quantité d’anticorps et d’anticorps neutralisants (qui vont neutraliser le virus)", poursuit Jean-Michel Dogné.

Bref, les chercheurs doivent (notamment) à la fois vérifier quel est le bon profil d’ARN messager (avec quelles caractéristiques structurelles et quelle demi-vie) et quel est le bon dosage. Il faut à la fois stimuler le système immunitaire (pour induire une légère inflammation, qui est une réaction non spécifique), et à la fois contrôler cette stimulation (pour ne pas entraîner de réactions exagérées ou de réactions auto-immunes).

L’une des caractéristiques de ce type de vaccin, c’est qu’une fois que ces modalités liées à la réponse inflammatoire non spécifique sont maîtrisées, on s’attend à une réaction immunitaire particulièrement ciblée et spécifique puisque l’ARN messager code pour une protéine très précise. "L’intérêt de l’ARN messager, c’est la spécificité antigénique", souligne Jean-Michel Dogné.

6. Stabilité

Cet aspect a déjà été plusieurs fois abordé : une difficulté actuelle avec les vaccins développés par Pfizer/BioNTech et Moderna, c’est celle de la conservation. "L’ADN est très stable, l’ARN pas du tout, donc l’une des grosses différences entre les vaccins à ADN et à ARN, c’est que le vaccin à ADN peut être conservé à température ambiante, un vaccin à ARN doit être conservé à très basse température", détaille-t-il. On parle de températures de l’ordre de moins 70 degrés.

"C’est l’une des limites du vaccin de Pfizer, en termes de mise en œuvre : pour le transporter, le conserver, il va falloir le conserver à très basse température, ça demande une infrastructure non négligeable. Comme il n’y a jamais eu de vaccin à ARN utilisé dans le monde, ce n’est pas une infrastructure qui existe déjà, il va falloir la créer. Et ce n’est pas une infrastructure que tous les pays peuvent se permettre de développer, par exemple en Afrique ou en Amérique du Sud."

Revoir la séquence du JT sur le défi de garantir la chaîne du froid (4 décembre 2020) :

7. Sécurité

C’est la question du moment. Cette technologie est-elle sûre ? Comme ces vaccins seront les premiers du genre à être mis sur le marché (en cas d’approbation des autorités régulatrices, ce qui est déjà en partie le cas pour celui de Pfizer/BioNTech), on n’a pas la même expérience que pour d’autres types de technologies.

"En termes de sûreté on n’a pas de recul, ce sont les études en phase trois qui nous renseigneront", appuie Eric Muraille. Des études qui n’ont pas encore été publiées dans des revues scientifiques. "A priori, c’est une technique qui permet d’éviter d’injecter un agent pathogène vivant ou atténué, ce qui est censé réduire les risques au sens où on n’est pas face à un agent pathogène qui pourrait redevenir infectieux. C’est un point positif. On ne doit pas utiliser d’adjuvant par exemple à base d’aluminium, positif aussi. Dans le cas des vaccins à ADN, il y avait un risque que cet ADN puisse s’insérer dans le génome des cellules hôtes [constitué lui aussi d’ADN] – c’est aussi un argument pour aller vers des vaccins à ARN : en principe ces vaccins en tant que tels sont éliminés assez rapidement, après avoir induit une réponse immunitaire."

Bref, d’après tous ces éléments, conclut-il, "en théorie, ce sont des vaccins qui pourraient être plus safe qu’une partie des vaccins actuellement sur le marché mais ça reste en théorie. Il faut suivre ces vaccins. Et voir si on ne fait pas face à des effets inconnus qui n’avaient pas été anticipés."

Des inquiétudes s’expriment dans une partie du public. "On peut très bien comprendre ces inquiétudes", souligne l’immunologiste de l’ULB Michel Goldmann. "Il faut savoir que les premiers résultats sur la sécurité de ces vaccins sont excessivement encourageants mais l’expérience nous apprend que certains effets indésirables parfois n’apparaissent qu’après que des dizaines ou centaines de milliers de personnes ont été traitées, simplement parce que certains effets indésirables sont excessivement rares. Donc il va encore falloir attendre un peu pour s’assurer de l’innocuité absolue de ces vaccins mais les premiers résultats à cet égard sont très encourageants."

Le Royaume Uni, premier pays à avoir administré le vaccin de Pfizer/BioNTech, a déconseillé après quelques jours la vaccination aux personnes ayant fait d’importantes réactions allergiques par le passé.

Revoir la séquence du JT consacrée au début de la campagne de vaccination au Royaume-Uni (8 décembre 2020) :

A noter que les études cliniques de phase trois ont fait appel à des dizaines de milliers de volontaires, au lieu des quelques milliers habituels, justement pour améliorer la détection d’éventuels effets secondaires, dans ce contexte très particulier de pandémie mondiale.

Reste que la rapidité de conception des vaccins amène elle-même de l’inquiétude. On dit d’ailleurs souvent qu’ils ont été "développés en quelques mois". Ce qui peut donner l’impression qu’on s’est mis à travailler dessus en 2020, ce qui est loin d’être le cas puisque cela fait des années que des recherches sont en cours. La technologie n’avait pas besoin d’attendre l’apparition du coronavirus pour que ses principes généraux soient étudiés et développés, avec d’autres virus notamment. N’empêche qu’il y a eu un coup d’accélérateur.

"Le gros coup de booster est venu de l’urgence et de l’intérêt financier de développer ce type de vaccin", estime Jean-Michel Dogné. "C’est-à-dire que le Covid a permis de se poser la question de ‘quels sont les vaccins à développer le plus vite possible vu l’ampleur prise par la maladie’". L’Union européenne et surtout les Etats-Unis ont investi des sommes colossales dans plusieurs firmes, parmi lesquelles plusieurs spécialisées dans l’ARN messager.

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Plus d’argent, une collaboration internationale sans précédent, et on l’a vu, une rapidité de production liée à la nature synthétique du vaccin : tous ces éléments ont joué. Et aujourd’hui, les procédures administratives d’examen des données des études cliniques (pour vérifier si la balance risques-bénéfices est positive avant de décider de donner un agrément, ou pas) sont concentrées en priorité sur les vaccins anti-Covid, laissant d’autres produits médicaux momentanément au second plan. Pour Jean-Michel Dogné, si la pandémie était survenue, par exemple, "il y a trois ans", on aurait eu "la même rapidité".

Ce coup de boost pourrait en tout cas faire avancer la recherche sur de nouveaux traitements, par exemple contre le cancer. Car le concept est le même, en ciblant cette fois la production de protéines qui s’expriment habituellement à la surface des cellules cancéreuses, plutôt que la protéine "spike" du coronavirus, afin là aussi de stimuler une meilleure réponse immunitaire.